SUSTANCIAS ANALOGAS A LA TALIDOMIDA!!

Los análogos de la talidomida, inhibidores de proteasomas, el ácido arsénico, y otros potencialmente útiles como los inhibidores de la farnesil transferasa, los metabolitos del estradiol, los receptores TRAIL, los inhibidores de los factores de crecimiento endotelial vascular y, muy especialmente, imatimib mesilato.

El bortezomib constituye un nuevo antineoplásico en el mieloma cuyo principal mecanismo es la inhibición de los proteasomas. Los proteasomas son complejos enzimáticos que están presentes en todas las células para depurar las proteínas una vez que han realizado su función. Por diferentes mecanismos moleculares, las células del mieloma son más sensibles a esta inhibición, destruyéndose el tumor pero respetándose el resto de las células del organismo, puesto que la inhibición de los proteasomas es reversible para el resto de células. Estamos pues ante un agente con mecanismo original en mieloma, que ha demostrado su eficacia en pacientes refractarios a otros tratamientos y que ahora se está probando con éxito también en las etapas iniciales de la enfermedad, al diagnóstico. En general, las repuestas antimieloma del bortezomib son superiores cuando se emplea asociado a otros fármacos como la dexametasona, la quimioterapia, o bien, a otros nuevos agentes como la talidomida o más recientemente la lenalidomida. Aunque bortezomib (Velcade®) es uno de los agentes más eficaces en la actualidad, se precisa de una adecuada monitorización de su administración iv debido a la singularidad de algunos de sus efectos secundarios.La talidomida ha sido el origen de la obligatoriedad de estudios clínicos definidos y protocolizados; tras una primera época en que su uso se prohibió, ha adquirido relevancia en el tratamiento de muy diferentes trastornos. ¿qué papel tiene en el tratamiento del mieloma múltiple?La talidomida (Talidomida®) fue empleada como sedante y antiemético en embarazadas a inicios de los años 60 y tuvo que retirarse dramáticamente por los graves efectos secundarios de malformaciones congénitas que provocaba. A finales de los años 90, se descubrió que era un agente muy eficaz para rescatar pacientes con mieloma en progresión o refractarios a otros tratamientos y desde entonces es un agente esencial para muchos pacientes con mieloma múltiple. Las tasas de respuesta de la talidomida que se administra de forma oral entre 10 y 400 mg al día de forma continua oscilan entre un 30 y un 50%, empleándose en general asociada a dexametasona y a otros agentes como la ciclofosfamida oral (Esquema Tacidex). En diversos estudios se han mostrado los resultados favorables con este agente en la inducción en etapas iniciales de la enfermedad, asociado a dexametasona (esquema TalDex) o incluso bortezomib (esquema VelTalDex) con resultados superiores a esquemas clásicos como MP o VAD, con tasas de respuestas rápidas > 85%, estando pendiente diversos ensayos de talidomida con asociacióna otros agentes en la fase de inducción.El principal problema de la talidomida son sus efectos secundarios, sobre todo neurológicos y su riesgo teratógeno, que obliga a un riguroso Programa Centralizado de Control de Riesgo (PRMP) que hace más compleja y costosa su prescripción que ha de ser inividualizada. El papel de la talidomida como agente a largo plazo, a bajas dosis en los pacientes que lo toleran, ha mostrado eficacia en las primeras experiencias como terapia de mantenimiento. Debido a esta toxicidad, se han desarrollado recientemente análogos de la talidomida, denominados IMIDs por su efecto inmunomodulador, como es el CC-5013 o lenalidomida (Revlimid®) también administrado por vía oral que, en los primeros ensayos en pacientes refractarios, ha mostrado superioridad asociado a dexametasona, sin los efectos secundarios neurológicos de la talidomida, abriendo así una nueva alternativa importante en el tratamiento del MM.