SUSTANCIAS ANALOGAS A LA TALIDOMIDA!!

Los análogos de la talidomida, inhibidores de proteasomas, el ácido arsénico, y otros potencialmente útiles como los inhibidores de la farnesil transferasa, los metabolitos del estradiol, los receptores TRAIL, los inhibidores de los factores de crecimiento endotelial vascular y, muy especialmente, imatimib mesilato.

El bortezomib constituye un nuevo antineoplásico en el mieloma cuyo principal mecanismo es la inhibición de los proteasomas. Los proteasomas son complejos enzimáticos que están presentes en todas las células para depurar las proteínas una vez que han realizado su función. Por diferentes mecanismos moleculares, las células del mieloma son más sensibles a esta inhibición, destruyéndose el tumor pero respetándose el resto de las células del organismo, puesto que la inhibición de los proteasomas es reversible para el resto de células. Estamos pues ante un agente con mecanismo original en mieloma, que ha demostrado su eficacia en pacientes refractarios a otros tratamientos y que ahora se está probando con éxito también en las etapas iniciales de la enfermedad, al diagnóstico. En general, las repuestas antimieloma del bortezomib son superiores cuando se emplea asociado a otros fármacos como la dexametasona, la quimioterapia, o bien, a otros nuevos agentes como la talidomida o más recientemente la lenalidomida. Aunque bortezomib (Velcade®) es uno de los agentes más eficaces en la actualidad, se precisa de una adecuada monitorización de su administración iv debido a la singularidad de algunos de sus efectos secundarios.La talidomida ha sido el origen de la obligatoriedad de estudios clínicos definidos y protocolizados; tras una primera época en que su uso se prohibió, ha adquirido relevancia en el tratamiento de muy diferentes trastornos. ¿qué papel tiene en el tratamiento del mieloma múltiple?La talidomida (Talidomida®) fue empleada como sedante y antiemético en embarazadas a inicios de los años 60 y tuvo que retirarse dramáticamente por los graves efectos secundarios de malformaciones congénitas que provocaba. A finales de los años 90, se descubrió que era un agente muy eficaz para rescatar pacientes con mieloma en progresión o refractarios a otros tratamientos y desde entonces es un agente esencial para muchos pacientes con mieloma múltiple. Las tasas de respuesta de la talidomida que se administra de forma oral entre 10 y 400 mg al día de forma continua oscilan entre un 30 y un 50%, empleándose en general asociada a dexametasona y a otros agentes como la ciclofosfamida oral (Esquema Tacidex). En diversos estudios se han mostrado los resultados favorables con este agente en la inducción en etapas iniciales de la enfermedad, asociado a dexametasona (esquema TalDex) o incluso bortezomib (esquema VelTalDex) con resultados superiores a esquemas clásicos como MP o VAD, con tasas de respuestas rápidas > 85%, estando pendiente diversos ensayos de talidomida con asociacióna otros agentes en la fase de inducción.El principal problema de la talidomida son sus efectos secundarios, sobre todo neurológicos y su riesgo teratógeno, que obliga a un riguroso Programa Centralizado de Control de Riesgo (PRMP) que hace más compleja y costosa su prescripción que ha de ser inividualizada. El papel de la talidomida como agente a largo plazo, a bajas dosis en los pacientes que lo toleran, ha mostrado eficacia en las primeras experiencias como terapia de mantenimiento. Debido a esta toxicidad, se han desarrollado recientemente análogos de la talidomida, denominados IMIDs por su efecto inmunomodulador, como es el CC-5013 o lenalidomida (Revlimid®) también administrado por vía oral que, en los primeros ensayos en pacientes refractarios, ha mostrado superioridad asociado a dexametasona, sin los efectos secundarios neurológicos de la talidomida, abriendo así una nueva alternativa importante en el tratamiento del MM.

MECANISMO DE ACCION DE TALIDOMIDA

El mecanismo de acción exacto de la talidomida todavía no se ha delineado claramente, se han propuesto diferentes mecanismos de acción. Posee efecto antiinflamatorio, inmunomodulatorio, antiangiogénico y teratogénico.
Los efectos antiinflamatorios de la talidomida son atribuidos a la inhibición del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), inhibición de la quimiotaxis de los neutrófilos y los linfocitos. Además inhibe la fagocitosis por los neutrófilos y macrófagos. El efecto de la talidomida sobre el factor TNFalfa está mediado por la aceleración de la degradación de su ARNm.
Sobre la inmunidad celular se ha demostrado inhibición de la transformación linfoblástica inducida por fitohemaglutinina en los linfocitos humanos.
Con relación a las citoquinas, la talidomida inhibe selectivamente la producción de IL-1b, IL-6, IL-12 y TNF-alfa, interfiriendo en la respuesta inmune celular.
Sobre las células da lugar a inversión de la relación CD4/ CD8. La talidomida transforma la respuesta Th1 a una respuesta Th2. Además induce y favorece la producción de IL-4, IL-5 e inhibe en forma significativa la producción de INF-gamma y supresión de la proliferación de células tumorales.
Sobre las moléculas de adhesión, la talidomida regula negativamente la beta 2-integrina (CD18) y, en menor grado la beta 1-integrina (CD29) y la alfa 4-integrina de los leucocitos circulantes. La talidomida actúa sobre la expresión de moléculas de adhesión e integrinas, cruciales para la interacción matrizcélula y adhesión de células sanguíneas al endotelio.
Sobre las inmunoglobulinas, la talidomida produce disminución en los niveles circulantes, así como de la cantidad de complejos inmunes.
El efecto teratogénico de la talidomida podría explicarse por la inhibición en la formación de nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo embrionario de las extremidades. La talidomida inhibe la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular.
Mecanismos tales como la inhibición del TNF-alfa justifica su uso en enfermedades cutáneas en las cuales la elevación de ésta citoquina es importante en su patogénesis. Sus efectos sobre la respuesta celular y producción de anticuerpos son relevantes en cuanto al uso en el campo de los trasplantes de órganos y en aquellos pacientes donde la inmunidad celular está comprometida. La talidomida, por ser un potente inhibidor de la angiogénesis, se usa en las enfermedades en las que la proliferación vascular pudiera ser nociva.

• Efectos secundarios:

El efecto adverso más grave de la talidomida es la teratogenicidad. Se han reportado defectos severos al nacimiento como retardo del crecimiento fetal de las extremidades de brazos, piernas, manos y pies (focomelia), malformaciones gastrointestinales, cardiacas, renales, ausencia de genitales, pulmón y pérdida parcial o total de la audición y vista. El riesgo mayor es entre los 20 y 40 días de la gestación. El riesgo de potenciales defectos de nacimiento fuera del periodo crítico es desconocido.
La talidomida no tiene efectos agudos, una sobredosis fatal es prácticamente imposible. La neuropatía periférica es probablemente el factor más limitante en la prescripción de la talidomida. Los pacientes pueden quejarse de hormigueos en las manos y pies, calambres musculares y debilidad proximal de los miembros inferiores. La somnolencia es uno de los efectos secundarios más frecuentes, no actúa sobre el sistema activador reticular resultante en la sedación, por lo tanto no causa incoordinación o depresión respiratoria .
Con frecuencia ocurre constipación, astenia, cefalea, mareos, problemas refractarios, disminución de la libido, náuseas, vómitos, dolor abdominal, xerostomía, rash cutáneo, prurito, edema de la cara y extremidades, reacciones de hipersensibilidad, hipotensión y bradicardia.
Otros efectos menos frecuentes son la neutropenia (<>

TALIDOMIDA BLOQUEA EL VIRUS DE SIDA

La talidomida, el fármaco que causó hace tres décadas gravísimos defectos de nacimiento en miles de bebés, puede bloquear el virus que causa el sida y retrasar el progreso de la enfermedad, según un estudio realizado por investigadores de la Universidad Rockfeller de Nueva York.Las pruebas en humanos y en células desarrolladas en laboratorio sugieren que la talidomida puede también aliviar algunos síntomas del sida como la fiebre, las pérdida de peso y las erosiones en la piel. La investigación está llevándose a cabo en estrecha colaboración con la Agencia para los Fármacos y la Alimentación (FDA, en sus siglas inglesas) y la compañía de biotecnología Celgene Corp.

Los científicos explicaron que hicieron su descubrimiento estudiando por qué el fármaco funcionaba en los leprosos. También lo comprobaron en tuberculosos, tanto en enfermos de sida como en no afectados por el virus, en EE UU y en Tailandia.

Los investigadores han encontrado que la talidomida puede inhibir el crecimiento del VIH en tubos de ensayo. La talidomida fue efectiva en pruebas de laboratorio contra el VIH al suprimir una substancia natural producida en el cuerpo. Esta substancia es llamada factor de necrosis del tumor (TNF en inglés), también conocido como caquectina. El TNF es liberado por los glóbulos blancos durante la infección y ayuda a atacar los organismos invasores. En algunas personas con la infección del VIH, la producción de TNF es alta. Niveles altos de TNF están asociados con una progresión más rápida del SIDA y con el desarrollo de la enfermedad del sistema nervioso central asociada al VIH. La producción excesiva de TNF durante un período de tiempo puede llevar a pérdida de peso y/o a interferir con la capacidad del sistema inmunológico para combatir infecciones.

Talidomida un efecto benefico para ciertas enfermedades!!

El uso de la talidomida, en 1998 la FDA aprobó su comercialización para el tratamiento del Eritema nodoso asociado a la lepra. Brasil y México también han reglamentado su uso. Dado que actualmente se utiliza este fármaco teratogénico en enfermedades reumatológicas, dermatológicas, infecciosas y neoplásicas, se impone actualizar al médico general y al especialista, en los tópicos más relevantes del principio activo y sus efectos benéficos, es decir la talidomida se usa unicamnete mediante un control del medico, bajo ciertos reglamentos y sobre este tipo de enfermedades ya nombradas.

es asi comos se dispone de la talidomida con sus correspondientes restricciones, para el tratamiento del Eritema nodoso lepromatoso y del Mieloma múltiple refractario a la quimioterapia múltiple. Parece tener efectos benéficos en muchas otras condiciones graves y refractarias a enfoques de primera línea: SIDA, cáncer de esófago, cáncer de próstata y algunas dermatosis severas, reumatológicas o no. No debe recomendarse en pacientes con Epidermolisis necrótica tóxica ni en la enfermedad crónica injerto contra huésped.

La talidomida es muy eficaz en pacientes con Mieloma multiple en recidiva o refractario. En un estudio previo, el tratamiento redujo en por lo menos un 25% la concentración de proteínas M en orina en un porcentaje considerable de pacientes. Sin embargo, todavía no se dispone de información suficiente acerca de la dosis y de la duración del tratamiento.

El Mieloma multiple no es una neoplasia curable y en todos los casos es necesario algún tipo de terapia para mantener el estado de remisión. En este trabajo se confirmó la eficacia y la seguridad a largo plazo de la talidomida. Muchos doctores creen en en estudio realizado, que el empleo de talidomida podría ser una opción útil de terapia de mantenimiento, luego de los fármacos de primera línea. No obstante, se requiere mayor investigación para establecer con precisión el papel de la talidomida como terapia de mantenimiento en pacientes con Mieloma multiple.

Se ha investigado el uso de la talidomida en diversas enfermedades cancerosas, tales como: Mieloma múltiple, carcinoma de células renales, glioblastoma multiforme y macroglobulinemia de Waldenström. También como tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped, luego de un trasplante de médula ósea.

TALIDOMIDA!!

En el año 1953, una compañía farmacéutica suiza, Ciba, acababa de sintetizar una nueva sustancia cuyas consecuencias jamás imaginaron, la talidomida. Después de un periodo de pruebas extenso, no completaron su desarrollo al no encontrarle efectos farmacológicos apreciables. Sin embargo, otra compañía alemana, Chemie Gruenenthal asumió la responsabilidad de continuar el desarrollo de esta sustancia en 1954.

De est a manera la compañía alemana, realizaron experimentos con la talidomida en monos, un paso indispensable para la evaluación del fármaco antes de ser aplicado en el ser humano, y no se encontraron efectos secundarios. Tampoco en conejas, ratas y perras embarazadas a las que se les suministró el medicamento durante varias semanas. Pero luego se descubrio que los animales recibieron la talidomida en un periodo de tiempo equivocado y en dosis tan grandes que los fetos habían muerto. En resumidas cuentas, las pruebas se hicieron de forma incorrecta y los resultados que se dieron por ende fueron falsos.
Basándose en estas supuestas “pruebas”, las autoridades alemanas aprobaron la talidomida para humanos. No tenían ninguna razón para rechazarla, pues según los informes todo era normal. Se unía además el hecho de que no fue hasta 1961 cuando se introdujo en Alemania unas leyes específicas sobre el control de fármacos. De esta forma, el paso para la comercialización de la talidomida fue algo bastante sencillo

Al principio la talidomida se comercializó como un tratamiento para las convulsiones epilépticas, más tarde se demostró que este tratamiento era inefectivo. Después se utilizó en unos ensayos clínicos como un nuevo antihistamínico como tratamiento de la alergia. Tras un tiempo, comprobaron que no tenía efecto alguno. Sin embargo, en cada una de estas pruebas que se realizaron se observó que sí era bastante efectivo como sedante. Al final, tras muchas vueltas, en definitivo el fármaco fue para tratar los malestares de las mujere embarazadas como: Las nauseas, la ansiedad, el insomnio y los vómitos matutinos de las embarazadas y obtenian resultado efectivo al tomarlas pues de esta manera años más tarde, en 1957, la talidomida se convirtió en el medicamento de elección para ayudar a las embarazadas. .
Pero pronto aparecieron los efectos que causa este farmaco. asi fue como nació el primer niño con las consecuencias de la talidomida. pero en aquel entonces no se tenía ninguna sospecha. Aunque las malformaciones son raras, pueden ocurrir sin ninguna causa concreta. No fue hasta cuatro años y medio más tarde de ese suceso aislado cuando un obstetra australiano, William McBride, se dio cuenta de que algo iba mal. Detectó en un plazo muy breve de tiempo, malformaciones casi idénticas en tres bebés recién nacidos. No era normal, anomalías de ese tipo se encuentran unas pocas por cada década, pero no en tres bebés en el mismo tiempo. La frecuencia se salía de lo normal y había una clara evidencia de que había algo más que una causa espontánea.

Luego el obstetra diagnostico en el niño focomelia, que de daba como resultado la falta parcial o total de piernas y brazos pero tambien aparecian otras malformaciones internas como ceguera, sordera, malformaciones internas de los organos etc.

Luego de el descunbrimiento de el doctor, se causo una gran polemico sobre este farmaco teratogeno pero desgraciadamente fueron afectados más 15.000 recién nacidos en todo el mundo sufrieron las consecuencias del medicamento, de los que actualmente sobreviven menos de 5.000. No se tardó en denominar a lo ocurrido como “La Catástrofe de la Talidomida” y el nombre del fármaco se convirtió en el paradigma del acto farmacéutico más despreciable.